Come una mutazione della dineina
umana altera lo sviluppo del cervello
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 25 marzo
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Le mutazioni della catena pesante della dineina (DYNC1H1)
possono causare atrofia muscolare spinale con predominanza delle
estremità inferiori (SMA-LED) oppure gravi malformazioni della corteccia
cerebrale. Qual è la ragione e qual è l’origine di questi due diversi esiti
patologici?
Delfina M. Romero e colleghi, per dare risposta a
questi interrogativi, hanno studiato un nuovo topo Dync1h1 knock-in
portatore della mutazione p.Lys3334Asn responsabile di malformazione corticale,
comparandolo con un mutante esistente.
Gli esiti dello studio hanno fornito una risposta
agli interrogativi.
(Romero
D. M. et al., A human dynein heavy chain mutation impacts cortical
progenitor cells causing developmental defects, reduced brain size and altered
brain architecture. Neurobiology
of Disease – Epub ahead
of print doi: 10.1016/j.nbd.2023.106085,
Mar 16, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: INSERM UMR-S, F-75005, Paris (Francia); Sorbonne
University, Paris (France); Laboratory of Genetics and Development of the
Cerebral Cortex, INSERM UMR-S1163, Imagine Institute, Paris (Francia); Institute
of Genetics and Molecular and Cellular Biology, Illkirch (Francia); Centre
National of Scientific Research, UMR7104, Illrich (Francia); University od
Strasbourg, Illkirch (Francia).
Le
dineine costituiscono una famiglia di proteine motorie del citoscheletro
cellulare, che si spostano lungo i microtubuli trasformando l’energia dell’ATP
in lavoro meccanico. Le dineine trasportano vari carichi molecolari, forniscono
forze e spostamenti necessari per la mitosi e consentono il battito di cilia e
flagelli delle cellule eucariotiche. Tutte queste funzioni si devono alla
capacità di questi polipeptidi di muoversi verso il minus terminale dei
microtubuli, il cosiddetto trasporto retrogrado; per questa funzione le
dineine sono dette “motori diretti al minus terminale”. In contrasto, la
maggior parte delle proteine motorie kinesine si muove in direzione
opposta, realizzando il trasporto anterogrado. Le dineine sono in genere
classificate in due grandi gruppi: dineine citoplasmatiche e dineine
assonemiche.
Come si è
accennato in apertura, le mutazioni della catena pesante della dineina (DYNC1H1)
possono causare tanto alterazioni della neuroembriogenesi encefalica
responsabili di gravi malformazioni della corteccia cerebrale, quanto costituire
eziologia molecolare dell’atrofia muscolare spinale con predominanza
delle estremità inferiori (SMA-LED). Per individuare l’origine di questi
due diversi esiti patologici, Delfina M. Romero e colleghi hanno impiegato un
nuovo modello sperimentale di questa patologia, il topo Dync1h1 knock-in
portatore della mutazione p.Lys3334Asn responsabile di malformazione
corticale, e lo hanno comparato a un mutante pre-esistente come modello
sperimentale: il mutante Dync1h1 (Loa +/p.Phe580Tyr) che interessa
prevalentemente la funzione motoria.
I
ricercatori hanno valutato i ruoli di Dync1h1 nei progenitori corticali e, in
modo speciale, le funzioni della glia radiale durante l’embriogenesi, e poi
hanno studiato la differenziazione neuronica. I topi p.Lys3334Asn/+
presentavano ridotte dimensioni del cervello nel suo insieme e della taglia
corporea. I cervelli embrionari mostravano una glia radiale accresciuta e
vistosamente disorganizzata: nei mutanti si verificavano migrazioni nucleari
intercinetiche, si vedeva un numero aumentato di cellule collocate in sede basale
e si registravano mitosi ab-ventricolari. Il confine ventricolare appariva disorganizzato,
e potenzialmente contribuiva alla localizzazione aberrante dei progenitori e
alla loro conseguente morte. Le morfologie dei mitocondri e dell’apparato di
Golgi risultavano perturbate in vitro, con differenti effetti anche nei topi
LOA.
Nei
mutanti p.Lys3334Asn/+ sono state osservate anche perturbazioni della
migrazione neuronica e della fisiologica formazione degli strati. Soprattutto, Delfina
M. Romero e colleghi hanno identificato effetti evolutivi specifici dovuti a
una grave mutazione malformativa corticale in Dync1h1, evidenziando le
differenze con una mutazione nota quale responsabile di una sindrome che
interessa primariamente la funzione motoria.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-25 marzo 2023
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